Pada saat wabah 'The Great Plague' melanda kota London, Isaac Newton baru berusia 20 tahun. Waktu itu dia masih belum mendapatkan gelar "Sir" dan tidak memakai wig formal yang berwarna putih, serta terlihat formal. Newton masih menjadi seorang mahasiswa di Trinity College Cambridge, London pada waktu wabah itu menyebar. Newton mendapatkan gelar sarjana tepat saat wabah itu menyerang kota London pada tahun 1665 dan Universitas Cambridge ditutup pada 7 Agustus. Hal ini membuat para cendekiawan untuk mengungsi ke daerah pedesaan, di mana penduduknya tidak padat.

Newton kembali ke kampung halamannya di Woolsthrope Manor hingga akhir 1666 saat Universitas dibuka kembali. Pada saat itulah kejeniusan Newton mulai nampak, tulis dalam sebuah buku biografi yang dibuat oleh Philip Steele. Masa itu adalah masa paling produktif dalam hidup Newton bagi pengembangan ilmu optik, cahaya, kalkulus dan hukum gerak, serta hukum gravitasi. Meskipun Newton selalu berada di dalam rumah, dia tak pernah kehabisan akal. Dia selalu mencoba untuk memecahkan soal matematika yang diberikan kampus, dan saat itu menjadi awal mula dari kalkulus yang kita kenal saat ini.

Newton bereksperimen di kamarnya dan membuat lubang kecil hingga menghasilkan sinar cahaya matahari yang kecil masuk ke kamarnya, kemudian setelah itu dia terpikir untuk mengembangkan ilmu optik dan cahaya. Terdapat pohon apel di depan rumahnya, pohon tersebut adalah pohon legenda saat Newton menemukan teori gravitasi saat ada sebuah apel yang jatuh ke kepalanya. Meskipun banyak orang yang menganggap kisah itu diragukan keasliannya, namun menurut catatan yang ditulis John Conduitt kisah itu benar terjadi. Saat dia termenung memikirkan apel itu, terlintas di pikirannya jika gravitasi tidak terbatas dalam jarak tertentu. Gravitasi bisa meluas lebih jauh, mungkin setinggi bulan.

Menurut catatan kota dalam Britannica, The Great Plague berlangsung selama 1665 hingga 1666. Epidemi ini telah menyebabkan 68.596 orang meninggal dunia, walaupun jumlah kematian yang sebenarnya lebih dari 100.000 orang telah meninggal. Wabah ini dimulai di pinggiran kota London, yaitu St. Giles-in-the-Fields dan tempat padat penduduk yang didominasi oleh orang-orang miskin. Penderita wabah pertama ditemukan pada musim dingin tahun 1664, namun saat itu wabah ini belum menyebar secara intensif hingga pada musim semi tahun 1665. Akibat wabah ini, Raja Charles II dan keluarga kerajaan lainnya melarikan di dari kota London saat musim panas hingga Februari 1666.

Angka kematian mulai menurun menjelang akhir tahun Desember 1665, dan epidemi menghilang sepenuhnya pada 1667 di seluruh Inggris. Banyak yang berpendapat jika menurunnya wabah itu disebabkan oleh sebuah kebakaran hebat yang terjadi di kota London pada tahun 1666 dan proses karantina yang dilakukan oleh pemerintah kerajaan Inggris waktu itu sangat efektif.